摘要：目的育龄妇女在妊娠期易患一些妊娠相关性皮肤病和妊娠特异性皮肤病,如何安全的选用药物尤其重要。方法根据妊娠期药物的分级标准,对妊娠期常见皮肤病的系统用药和局部用药进行分析评价。结果结合妊娠期母体和胎儿的药代动力学的特点,提出了妊娠期合理使用皮肤病用药的基本原则。结论皮肤病的妊娠期用药,应把母体、胎盘和胎儿作为统一体考虑,选择最小有效剂量、最短有效疗程、对胎儿最小毒副作用的药物。

　　关键词：皮肤病;妊娠期;用药

　　在妊娠期用药,应把母体、胎盘和胎儿作为统一体考虑,药物可以通过胎盘直接影响胎儿,也可以通过母体发生变化而间接影响胎儿。妊娠期妇女由于其特殊的生理改变以及体内激素的变化,会造成皮肤的变化与非妊娠期明显不同,也易患一些与妊娠相关的皮肤疾患,一味的不接受药物治疗,有可能使原患的皮肤病加重,甚至影响到胎儿的安全。据发达国家的资料表明,目前由于明确是药物原因导致妊娠期胎儿畸形的不足5%[1]。本文根据有关文献,对常见皮肤病的妊娠期用药进行分析评价,供临床医师和药学人员参考。

　　1、妊娠期的药代动力学

　　1.1对血药浓度的影响

　　母体的血容量增加,以及肾小球滤过率的增加,使得血药浓度一般低于非孕妇。但由于很多药物结合蛋白的结合部位被内分泌激素所占据,游离型药物的比例增加,对孕妇的药效增强。

　　1.2对药物分布的影响

　　药物通过胎盘进入胎儿体内的药物浓度增加快、消除也快,称为“浅室”,反之称为“深室”,连续用药(特别是脂溶性高、分子量小的药物)容易对胎儿造成不良影响。

　　1.3对药物消除的影响

　　孕妇的肾血容量及肾小球性滤过率的增加,对水溶性药物的消除率增加,如使青霉素的半衰期变短;妊娠时,肝脏对药物的转化功能可能减弱,体内激素含量的增加可能对肝药酶的功能产生抑制作用,如使苯妥英钠的半衰期延长。孕妇的肝肾功能不良,也易造成药物在体内的蓄积,影响母体和胎儿的安全。

　　1.4对胎盘转运的影响

　　母血流入胎盘后与胎儿的血液仅有绒毛的两层细胞和其中的毛细血管壁所间隔。妊娠初期及末期3个月内,药物通过胎盘屏障的速率较高,一般认为高脂溶性、低解离度、分子量小于600~1000的药物易经胎盘转运。随着妊娠月份的增加,绒毛上皮变薄,胎盘面积加大,有利于药物的扩散。

　　1.5对局部用药吸收的影响

　　由于皮肤、粘膜的血供增加,皮肤的屏障功能变弱,外用药物吸收的速度变快,药物吸收的量也会相应的增加。

　　1.6胎儿药物代谢的特点

　　胎儿肝脏尚未发育成熟,缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶类,对药物的解毒功能不足,易造成药物蓄积中毒;胎儿的肾血流量较丰富,到达胎儿肾脏的药量较多,并随胎儿的尿液排到羊膜腔中;胎儿血脑屏障的渗透性较高,药物易在脑中聚积。

　　2、药物对胎儿不同时期的影响

　　2.1孕早期

　　在妊娠着床后的20天之内用药,药物对胚胎的影响是“全”或“无”的,“全”表现为胚胎早期死亡,导致流产,“无”则为胚胎继续发育,不出现异常。

　　2.2怀孕3~12周

　　怀孕3~8周是器官发育阶段,也是胎儿的主要致畸阶段,药物进入胚胎,可能造成不可估量的影响,可致流产,产生致死或畸形,甚至出现一药致多器官畸形。人的致畸敏感期是怀孕12周内,在此期间应避免使用不必要的药物。

　　2.3怀孕12周到足月

　　此时为器官形成期,在孕中、后期给药,一般不会致畸,但是却可改变胎儿器官和组织的生长和功能。

　　3、药物对妊娠危害性的分级

　　3.1妊娠期药物的分级原则

　　是根据药物对胚胎的繁殖和发育的影响以及对母体的益处权衡利弊考虑的,一般采用的是1979年美国FDA颁布的药物对胎儿的危险性等级的五级分类法[2],有些药物标有两个不同的危害性级别,是因为其危害性可能因用药持续时间不同所致。A类药物对孕妇安全,对胚胎、胎儿无危害;B类药物对孕妇比较安全,对胎儿基本无危害;C类药物仅在动物实验研究时证明对胎儿致畸或可杀死胚胎未在人类研究证实,孕妇用药需权衡利弊,确认利大于弊方能应用;D类药物对胎儿危害有确切证据,除非孕妇用药后有绝对效果,否则不考虑应用;X类药物可使胎儿异常,在妊娠期间禁止使用。

　　3.2妊娠期药物的治疗原则

　　孕期有用药指征的,宜选用A、B类药物,在妊娠3个月内,不宜使用C、D类药物,X类药物在孕期都应禁止使用。有部分外用药物没有标注分类级别,是因为许多外用药物经皮吸收的量较小,但这并不意味着对妊娠期妇女用药是绝对安全的,长期、大面积的使用外用药物,也可能使体内的药量增加而危害到胎儿。

　　4、常见皮肤病的妊娠期用药

　　4.1感染性皮肤病的妊娠期用药

　　因孕期的免疫功能低下,感染性皮肤病的发病率增高,主要分为细菌感染、病毒感染、真菌感染等相关性皮肤病。

　　4.1.1细菌感染:

　　药物选用应根据细菌类型选用敏感的抗菌药物,如毛囊炎、脓疱疮的病原菌多为金黄色葡萄球菌或乙型溶血性链球菌,口服药物可选用青霉素类或头孢菌素类药物如阿莫西林(B类)、头孢克肟(B类)等;对支原体、衣原体感染可选用口服红霉素(B类)、阿奇霉素(B类)等,慎用克拉霉素(C类),禁用四环素类药物(D类)、喹诺酮类药物(X类);外用抗菌药物可选用红霉素(B类)、莫匹罗星(B类)等,夫西地酸可通过胎盘,也可分泌到乳汁,妊娠期和哺乳期妇女应慎用。有资料表明[3],在胎儿期或婴儿出生1年内使用抗生素,可能会增加日后患湿疹的风险。

　　4.1.2病毒感染:

　　病原体多为疱疹病毒或人类乳头瘤病毒,原则上应抗病毒治疗,但抗病毒药物大多有潜在的致畸作用,孕早期应禁用。目前无相关证据表明口服抗病毒药物会影响胎儿,推荐妊娠后期酌情选用核苷类药物,如阿昔洛韦(B类)、伐昔洛韦(B类)、泛昔洛韦(B类)等,慎用更昔洛韦(C类),对核苷类药物无效时,可权衡利弊选用膦甲酸钠(C类)。外用可选用阿昔洛韦(B类)、喷昔洛韦(B类)治疗疱疹病毒感染,咪喹莫特(B类)治疗生殖器疣和肛周疣,禁用氟尿嘧啶(X类)。

　　4.1.3真菌感染:

　　主要由皮肤癣菌侵犯皮肤、毛发及指(趾)甲引起的皮肤癣菌病。在妊娠期感染的手足癣、体股癣等浅部真菌病中,咪唑类和丙烯胺类外用药物一般是安全的,如特比萘芬(B类)、克霉唑(B类)等;对局部治疗效果欠佳、皮损广泛或反复发作者,可选用系统抗真菌药物,如口服特比萘芬(B类),一般不用伊曲康唑(C类)、氟康唑(C类);对外阴阴道念珠菌病,可选用安全性好的克霉唑(B类),制霉菌素(C类)外用无吸收,也相对安全,选用咪康唑(C类)应权衡利弊。

　　4.2过敏性皮肤病的妊娠期用药

　　常见的有接触性皮炎、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹等,药物治疗涉及口服抗组胺药物、糖皮质激素类药物、外用钙调神经磷酸酶抑制剂和皮肤保护剂这几类药物。

　　4.2.1抗组胺药物:

　　H1受体阻滞剂推荐第一代的有镇静作用的氯苯那敏(B类)、轻度镇静作用的氯马斯汀(B类)、第二代非镇静类的西替利嗪(B类);赛庚啶(B类)、苯海拉明(B类)等第一代抗组胺药物,因临床应用的历史较长,也被认为是安全的。氯雷他定(B类)、阿伐斯汀(B类)尽管安全,但不建议用于3个月内的孕妇,阿司咪唑(C类)、特非拉定(C类)因存在严重的不良反应,应避免使用。

　　4.2.2糖皮质激素类药物:

　　系统应用糖皮质激素对于促进产前胎儿肺成熟已有40多年的历史。在妊娠期,严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮可考虑系统使用糖皮质激素药物[4]。糖皮质激素药物无论是注射、口服和外用均为C类药物,该类药物容易透过胎盘,系统使用可致胎儿宫内生长停滞或伴有唇裂的畸形,在妊娠早期应禁用。在妊娠期不可大剂量的系统使用糖皮质激素类药物,当皮肤出现水疱大疱等广泛损害时,医师可根据临床需要权衡利弊,酌情选用泼尼松(C类)短期、小剂量口服,原因是胎盘可产生11β脱氢酶,可将进入胎盘的泼尼松代谢为无活性的酮基形式,故对胎儿的影响较小[5],而地塞米松(C类)可以通过胎盘影响胎儿,不宜选用。外用糖皮质激素在妊娠期应慎用,但迄今尚未有人体妊娠期使用时不良反应的报告,应尽可能的选用弱效、不含卤素元素的地奈得(C类)、氢化可的松(C类),避免使用卤米松(C类)、丙酸氯倍他索(C类)等强效激素;在外用剂型选择上,一般选用软膏剂、乳膏剂,避免使用酊剂、贴膏剂等透皮吸收较强的剂型。

　　4.2.3外用钙调神经磷酸酶抑制剂:

　　目前在用的是他克莫司和吡美莫司,均为C类药。在动物实验中证实,胚胎形成期口服他克莫司会造成流产率升高。他克莫司可通过胎盘,在妊娠期系统用药会导致新生儿高血钾和肾功能紊乱。外用他克莫司的全身吸收相对于全身性用药来说极少,但已知他克莫司可分泌至乳汁,在妊娠期或哺乳期只有在治疗对母亲的益处大于对胎儿的潜在危害时,才能使用该品。在吡美莫司口服给药的动物研究中,显示该药有生殖毒性,尽管外用吡美莫司吸收很少,在妊娠期仍应禁用。

　　4.2.4皮肤保护剂:

　　作用是阻隔不良环境因素对皮肤的刺激,它门通常在皮肤上不吸收,可使浸渍的皮肤干燥,具有吸收水分并减轻摩擦的作用,主要药物有滑石粉、淀粉、炉甘石、氧化锌等,药物剂型以粉剂、洗剂为主,多为医院制剂。应避免选择含樟脑(C类)等挥发性药物的复方制剂,因吸收后会有一定的毒性,妊娠头3个月的孕妇应禁止使用。

　　4.3痤疮的妊娠期用药

　　痤疮的发生主要与雄激素水平增高、皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管异常角化、细菌感染与炎症反应等诸多因素相关,也是妊娠期常见的皮肤疾患。

　　4.3.1痤疮的系统用药:

　　在《欧洲痤疮治疗指南》中认为,痤疮在怀孕期间应继续治疗[6],口服糖皮质激素泼尼松(C类)或红霉素(B类)在孕中期可用于重度痤疮患者,系统药物治疗中维甲酸类和四环素类药物是禁用的,如异维A酸(X类)可使胎儿面部、中枢神经系统、心血管等多处发生异常,多西环素(D类)、米诺环素(D类)等可使胎儿的骨骼、牙齿发生异常。要重视育龄期妇女服用异维A酸的风险[7],在英国要求处方前3日必须进行妊娠试验,至少在采取有效避孕措施1个月后方可用药。

　　4.3.2痤疮的局部用药:

　　痤疮在妊娠期可以采用局部外用药治疗,其中壬二酸(B类)、过氧苯甲酰(C类)是推荐使用的,可单独应用或用于维持治疗。局部使用的抗菌药物如红霉素(B类)、甲硝唑(B类)、克林霉素(B类)等被认为是安全的,但不建议长期使用,以免耐药。局部使用的维甲酸类药物,如维A酸(C类)、阿达帕林(C类)等应禁用,化学剥脱剂如水杨酸、苯酚等在孕期也不应使用。

　　4.4银屑病的妊娠期用药

　　银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病,特征性损害为皮肤上出现红色丘疹或斑块上覆有多层银白色鳞屑的皮损。?药物治疗的目的在于控制病情,减轻红斑、鳞屑、局部斑片增厚等症状,延缓皮损向全身发展的进程。

　　4.4.1银屑病的系统用药:

　　包括维甲酸类药物,免疫抑制剂、抗感染药物、免疫调节剂。在妊娠期,应禁止口服阿维A(X类)、甲氨蝶呤(X类),慎用环孢素A(C类),英夫利昔单抗在孕期使用被认为是安全的[8];因病原微生物可能是银屑病发病的重要诱因之一,抗感染药物可选用对溶血性链球菌有效的药物,如青霉素、红霉素、头孢菌素药物等;免疫调节剂转移因子、胸腺肽对孕妇及哺乳期妇女用药尚不明确,最好不用。

　　4.4.2银屑病的局部用药:

　　依据病情可选择润肤剂、角质促成剂、维生素D3衍生物、维甲酸类、焦油类等各种外用制剂。在妊娠期,甘油、维生素E等润肤剂可以增加皮肤角质层的含水量,角质促成剂尿素可以促进皮肤角化机能正常,临床应用较为安全;维生素D3衍生物卡泊三醇(C类)在动物实验中未发现有致畸作用,外用仅吸收约1~5%,孕妇可权衡利弊、谨慎使用于小面积皮损,在剂型选择上以软膏剂为主,避免使用搽剂,因搽剂中含有水杨酸、丙二醇等角质溶解剂;应禁止使用:外用维甲酸类药物,如他扎罗汀(X类)有致畸性,焦油类药物,如煤焦油可致癌。

　　5、讨论

　　妊娠期皮肤病有其自身的特点,包括与妊娠相关的皮肤病以及妊娠特异性皮肤病,如妊娠肝内胆汁淤积症又称为妊娠瘙痒症,就与妊娠期体内雌激素水平、饮食、遗传等因素相关,口服抗组胺药物一般对此类神经源性的瘙痒无效,可口服熊去氧胆酸(B类)控制血清总胆汁酸的异常来抑制瘙痒。皮肤病的妊娠期用药涉及系统用药和局部用药两方面,使用前应对药物进行评估,原因是很多药物在上市前仅有动物实验的结果,对孕妇未进行充分、良好的对照研究,因此在药物选择上应遵循:(1)妊娠期用药应参考美国FDA的分类标准,而不应凭药厂的说明书用药;无分类等级的药品,可参考药品说明书或同类药品中的妊娠期用药;(2)在妊娠早期12周内尽量不用药;(3)应使用疗效确切,且上市时间较长,安全性好的老药,避免使用新药;(4)最好选用单一组分的制剂,少用复方制剂,一定要使用复方制剂时,应确保复方制剂的每一组分对孕妇和胎儿是安全的;(5)可选外用药物局部治疗的,尽量不用口服给药、肠道外给药,尽管FDA的分类标准是一致的,但皮肤具有多种的屏障作用;(6)要合理选用外用药物的剂型,应选择透皮吸收少的剂型,如乳膏剂、洗剂、粉剂等,不用酊剂、贴膏剂等剂型;(7)在外用药的用药方法上,避免使用溶液剂湿敷及封包治疗,以免大量吸收;(8)根据循证医学的成果,应选择最小有效剂量、最短有效疗程、对胎儿最小毒副作用的药物。

　　参考文献

　　[1]戴钟英.妊娠期用药的基本原则[J].实用妇产科杂志,2007,23(10):581-582.

　　[2]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社,2011:960-980.

　　[3]Tsakok T,Mc Keever TM,Yeo L,Flohr C.Does early life exposure to antibiotics increase the risk of eczema?A systematic review[J].The British journal of dermatology,2013,169(5):983-991.

　　[4]中华人民共和国卫生部.糖皮质激素类药物临床用药指导原则[S],2011:1-114.

　　[5]程茂杰,常建明.妊娠期皮肤病用药[J].临床皮肤科杂志,2010,39(1):64-66.