腺相关病毒（AAV）是目前最常用的体内基因治疗载体，已获准用于治疗包括色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症和血友病等在内的多种疾病。

　　这些人类基因疗法的临床成功取决于腺相关病毒（AAV）能否安全有效地转导到多种组织。然而，剂量相关的毒性甚至死亡，以及高剂量相关的转基因表达显著减弱，促使人们深入理解AAV与宿主的相互作用的分子机制。

　　2025年7月14日，北京大学生命科学学院苏晓东教授、悉尼大学Charles G.Bailey、John E.J.Rasko等作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：An alternate receptor for adeno-associated viruses的研究论文。

　　该研究发现了一种腺相关病毒（AAV）的替代受体——AAVR2（CPD），其在缺乏AAVR的情况下，可恢复E分支AAV（包括AAV8）的转导作用，并为未分类的AAV11和AAV12提供了一条独立于AAVR的专属进入通道。此外，研究团队过表达了一个最小的功能性AAVR2（miniAAVR2）以增强体内AAV转导，从而使低剂量的AAV也能达到相似的疗效。

　　目前，腺相关病毒（AAV）的血清型可根据其衣壳的氨基酸序列和结构分为六个分支（A至F）。由于不同的血清型表现出不同的细胞/组织嗜性，因此可以靶向不同的组织/疾病群。腺相关病毒（AAV）不同血清型的一个主要区别在于其衣壳与宿主蛋白（包括调控转导和组织嗜性的受体）的亲和力。例如，AAV8是一种广泛用于人类基因治疗的载体，其结构与最早发现的血清型AAV2相似度达94%，但在免疫原性、受体结合和组织嗜性方面存在差异。

　　在这项最新研究中，研究团队报告了一种腺相关病毒（AAV）的替代受体——AAVR2，即羧肽酶D（CPD），它与多血清型AAV受体（AAVR）不同。

　　AAVR2能够介导E分支腺相关病毒（AAV）的转导，包括AAV8，并且为未分类的AAV11和AAV12确定了一条独特的不依赖AAVR的转导途径。研究团队通过冷冻电镜（cryo-EM）表征了AAV8衣壳与AAVR2之间的直接结合，并确定了接触的氨基酸残基。研究团队观察到，AAV8通过其可变区VIII直接与AAVR2的羧肽酶样结构域-1结合，并证明了缺乏AAVR2结合能力的AAV衣壳可通过生物工程改造与AAVR2相互作用。最后，研究团队过表达了一个最小的功能性AAVR2（miniAAVR2）以增强体内AAV转导，从而使低剂量的AAV也能达到相似的疗效。

　　该研究的核心发现：

　　AAVR2（CPD）在缺乏AAVR的情况下，可恢复E分支AAV（包括AAV8）的转导作用；

　　AAVR2为AAV11和AAV12提供了一条独立于AAVR的专属进入通道；

　　分辨率2.32Å的冷冻电镜结构确定了AAV8与AAVR2的结合；

　　一种最小的功能性的AAVR2（miniAAVR2）可增强AAV介导的基因转移。

　　总的来说，这项研究为AAV生物学提供了新见解，并为减少与AAV载体相关的剂量相关毒性提供了临床可应用的解决方案。